天士力：20年闯关FDA 逐梦中药现代化

　　2018年9月6日，天士力与美国制药企业Arbor Pharmaceuticals， Inc．（简称“Arbor公司”）宣布，就T89（复方丹参滴丸）在美国的研发与市场销售展开全面合作。根据协议，Arbor公司将以最高2300万美金的临床研发出资，与天士力方共同进行T89美国FDA相关临床开发研究和药政申报；同时获得T89相关适应症在美国本土的独家销售权。此举开创了中国复方现代创新中药销售许可权引入美国市场的先河。

　　1996年，天士力还是一家成立仅仅2年的小药厂，却作出了一件让整个中药行业震惊的事情──将复方丹参滴丸送到美国，申请美国FDA新药临床研究，进而获得药品在美国上市销售的资格。20多年来，在复方丹参滴丸于美国FDA取得新进展的背后，是天士力从科技创新、产品质量提升、产业链完善等全面升级的过程。一步一个脚印，天士力在逐梦中药国际化的过程中，用不断创新加苦干、实干，书写了一条中药现代化之路。

 

 

　　美国公司为什么找到天士力？

　　2018年，9月6日，天士力与美国制药企业Arbor公司合作签字仪式在美国马里兰州举行。这次合作，意味着以“5个亿加销售提成”，Arbor公司锁定了复方丹参滴丸在美国的销售权，也说明了Arbor公司──美国心脑血管领域专科处方药物销售公司，认可复方丹参滴丸FDA二期和三期试验数据。

　　Arbor公司目前拥有超过500名员工，其中有约400名专业销售人员，管理人员在制药行业的平均从业年限超过15年，在药品市场准入、产品上市、市场扩展等方面经验丰富。作为专科心脑血管处方药销售公司，Arbor公司一直在全球范围内寻找疗效好的创新药。不同于引入其他化学药产品，T89作为复方现代中药对Arbor来说也是一项全新的挑战。

　　“基于我们对于T89临床研发数据研究显示，要开展的FDA三期验证性试验应该会成功。”Arbor公司业务发展副总裁Brian K． Adams表示：“在数百名患者进行的先前研究表明，T89具有良好的抗心绞痛特性，如果获得批准，我们相信一些心脏病专家会更喜欢天然植物治疗的选择。”

　　天士力医药集团总经理朱永宏介绍，这次合作并不是一蹴而就的，Arbor公司关注复方丹参滴丸已经有几年时间，其间一直在和天士力北美公司进行接洽，了解该药申报FDA的项目进展情况。这次合作，是Arbor公司主动提出的，说明他们对药品的商业前景和科学价值是比较有信心的。谈到中药现代化、国际化，朱永宏感慨良多：在中药的国际化道路上，让不同文化背景的人都能够了解中药的作用机理，用数据证明、以疗效说话，是十分有效的方式。天士力一直在为之奋斗。

 

 

　　申请FDA，开启逐梦之路

　　时间倒流至1996年，那一年，天士力作为一家诞生仅仅2年的小企业，开始了FDA的闯关之路，开启了中药现代化、国际化的逐梦之路。

　　FDA是Food and Drug Administration（美国食品和药物管理局）的英文缩写。FDA是美国健康与人类服务部（DHHS）下属的公共卫生部（PHS）中设立的一个执行机构，不仅是政府部门，也是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人士组成的科学管理机构。FDA所制订和执行的最严格的监控标准，使之不仅成为美国，也成为国际医药审核的权威机构。所以，中医药进入西方医药主流市场，通过FDA审批是主要通道之一。

　　1996年春，国家科委、国家中医药管理局等组织一批企业家赴美考察，并与美国FDA接洽。天士力的掌舵人闫希军与其他十余位企业家一起走出去“开眼界”。这是闫希军第一次去美国，行李里除了几件简单的换洗衣服，就是一箱子复方丹参滴丸。

　　出发前，闫希军组织员工加班加点赶印出复方丹参滴丸的英文说明书，憧憬着打开美国市场的美好前景。可他万万没有想到，因为中药在欧美国家没有获得药品身份，连药店都进不了。根据美国法律，中药只能以保健品、食品或食品补充剂的方式出售，分销渠道仅集中在华人的中药铺、杂货店里，不允许标明功能疗效，不允许广告宣传，更谈不上进入当地主流医疗保险市场了。

　　闫希军很心酸，他没想到中药在国际上竟是如此尴尬的地位。在美国参观访问期间，他常常陷入沉思：中药在欧美没有药品身份，无疑是首要的问题。但他模模糊糊地感觉到，问题远不止于此。

　　就在那次赴美考察中，闫希军第一次参观了美国FDA和美国国家卫生研究院等权威机构。在纽约世贸中心，时任国家科委生命科学技术发展中心负责人的赵白鸽，向他们介绍了赴美国FDA申报的构想。回国后，闫希军就提出中药产品的标准要与国际标准接轨的问题，而且着手在企业内部进行改造，“国际化就是标准化，既然搞，咱就从根儿开始。”

　　1996年年底，国家科委正式准备推荐1—2个中药现代化制剂进入美国市场。闫希军毫不犹豫地响应了号召，迈出走向世界的第一步。在响应号召提出申报要求后不久，国家科委等单位组成的考察组就来到了企业。闫希军陪着考察组到车间检查，当时的天士力还是设在254医院里的一个作坊式的小药厂，一些专家不停地摇头：“这么小的厂，也要进军国际市场？”闫希军的心凉了半截。

　　闫希军至今还记得赵白鸽在结束考察时问他的一句话：走向世界困难很多，你到底敢不敢？闫希军回答说：当兵的死都不怕。只要国家有要求，领着我们去，我就敢！最终，国家科委确定推荐复方丹参滴丸赴美申报。

　　考察组开出了详细的修改方案建议，要求用4个月的时间准备好申报资料。天士力员工加班加点全力以赴，用最短的时间完善申报材料，一遍遍按照标准校对、审核，确保材料的翔实、标准。

　　1997年12月9日，美国FDA就天士力提出的复方丹参滴丸新药临床研究申请（IND）作出书面回复:“复方丹参滴丸通过新药临床研究申请，可以直接进入二期、三期临床试验。”这标志着中国第一个复方中成药，也是世界第一例治疗心血管疾病的中成药制剂得到了国际权威药品管理部门的初步认可，尽管这种认可并不是最终认证，但毕竟这是中药国际化迈出的重要一步。

　　从那之后的3年间，围绕这一突破，由有关部门或是天士力组织的中药现代化、国际化研讨会有1500多场，引发社会广泛关注，中药国际化仿佛近在眼前。但在复方丹参滴丸首次通过美国FDA IND后的9年间，外界却很少听到有关申报后续进展的消息。昔日的欣喜渐渐化为怀疑。于是，有人断定“虎头蛇尾”早是意料之中的事，一个小药厂怎么真能打开美国FDA的大门呢？也有人为此沮丧，因为不仅是复方丹参滴丸，其他宣布通过IND的中药产品也没了音讯，是不是中药国际化根本走不通呢？

 

 

　　好事多磨，梦想越来越清晰

　　复方丹参滴丸在1997年申请美国FDA IND后，天士力到底发生了什么事？

　　实际上，在复方丹参滴丸通过美国FDA IND之后，不仅有庆祝活动和各种研讨会，天士力也在努力争取再下一城。只是，重新起步方知前路漫漫。

　　从美国FDA新药上市批准程序来看，通过IND仅是决定是否能够进入人体试验的第一步。后面人体试验共分4个阶段，每期试验都需要巨额的资金支持。1996年，天士力的年销售额仅为8000万元人民币，难以承受高昂的试验费用。比如，开展FDA二期临床试验，当时国内医院缺乏相应的试验设备，而去美国试验，以当时天士力的实力是负担不起相关费用的。时间伴随着在国内寻找试验可能性的一次次挫折而流逝，复方丹参滴丸第一次获得的FDI IND，在2004年失效了。

　　在坎坷面前，天士力认识到中药国际化是一个复杂而艰难的过程，向美国FDA申报新药临床研究必须要有强大的实力支撑。此后的几年里，天士力加大了营销体系的建设，获得了药品经营质量管理规范（GSP）认证，把产业链延伸到了消费者终端，将产业贯穿药材种植、中间提取、制剂生产、医药营销，为天士力迈向产业化、规模化经营构筑了坚实平台。

　　更为重要的是，天士力将申报美国FDA的标准作为企业发展的动力，着手建立一套符合中药特点的研究、生产、管理、质量控制标准体系。

　　在美国FDA药品注册申报中，天士力会遇到这样的问题：中药材在不同的产地是同一种物质吗？不同的季节不同的年份还能保证一样的质量吗？种子培育过程中基因变化了怎么办？

　　为了从源头控制产品质量，在1998年国内还没有药材种植标准的情况下，天士力率先借鉴欧洲植物药材种植管理规范，建立起符合国际药材原料规范化种植（GAP）标准的药源种植基地，保证了药材的高质量、无污染、有效成分高，当国家于2003年开始实行GAP标准时，天士力成为获取认证的第一家企业。

　　为了寻找质量最好并且稳定的药源，天士力员工几乎走遍了全国，对近百种原料，从种子的基因、成分到产地的土壤、天气、环境等进行系统分析。最终确定并按照国际标准，陆续投资建立起陕西商洛GAP丹参药源基地、云南文山GAP三七药源基地等。

　　时任天士力中药资源科技发展有限公司执行董事长刘岩记得，当时她和几名员工，为了寻找适合的种植环境，为了培训药农，常常几个月就扎在深山里。为了深入一个偏远乡村，他们坐飞机、乘火车、搭汽车，甚至坐农用车，最后没有路，十几里山路都靠双脚走。有时候碰上下雨，几个人深一脚浅一脚走上几小时。困了他们就在药农家挤一挤，饿了有时就在地头上蹲着吃干粮就白水。南方的山里，蚊虫特别厉害，三四十度的高温下，裤脚袖口领口都要扎牢，露着的地方要不停地抹驱蚊剂，不然一旦被叮一口，一肿就是一大片，甚至都要进医院。

　　万事开头难，要建立标准化的生产模式，就要彻底改变当地药农已经习惯了的“粗放式”的生产，让他们接受科学规范化的生产和田间管理，成为现代化的“产业工人”，这不仅是耕种方法的改变，更多的是思想意识上的转变，谈何容易。

　　陕西天士力植物药业有限公司成立初期，员工仅有7人，为了建好药源基地，他们白天在公司忙工作，晚上则分片包干，下到各个村，为当地农民办“夜校”，手把手教他们学习种植栽培技术。大家白天黑夜连轴转，晚上就住在村子里，经常是一星期甚至半个月回不了家。几个月之后，终于让农民们对于现代中药以及丹参种植有了科学的认识。2000年秋，位于商洛地区商县杨峪河镇的首批180亩丹参绿色种植示范田初具规模，陕西天士力植物药业有限公司在长势喜人的丹参药田里召开现场会，让丰收了的农户们，为那些尚在犹豫观望的邻县种植户现身说法。经现场监测，在天士力人悉心指导下，经过了规范种植、科学管理的丹参质量优产量高，药用有效成分含量稳定、均一。短短几天，这消息就在商洛各县传遍了，农户们争着、抢着要求与天士力签合同。不仅如此，天士力还组织科研人员，编写了一套完整的中药材种植培训教材，对基地药农进行系统的生产操作知识培训。

　　药源基地的建立，确保了复方丹参滴丸主要原料成分的质量安全稳定。也让天士力向着中药现代化、国际化的标准更近了一步。

　　此外，在生产环节，天士力自1997年通过美国FDA IND之后，即对生产过程的质量控制进行全面改造和提升，总投资1亿多元。首创了现代中药提取质量管理规范（GEP）标准，并向cGEP标准扩展，力推其成为国家行业标准乃至国际标准，而且按照这个标准建成了国内水平最高、规模最大的数字化中药提取基地。为了进行美国FDA二期临床研究，天士力又对整个生产过程中的提取、制剂、包装等过程进行了全新的改造，力争同时全面达到美国FDA、欧盟EMEA（欧洲药品管理局）、英国MHRA（英国药管局）的药品生产质量管理规范（GMP ）认证标准。

　　2006年，天士力再度向美国FDA申报并获得一期、二期临床试验批件，4年之后，2010年8月，复方丹参滴丸一举通过了FDA关键的二期临床试验。2012年天士力正式启动了复方丹参滴丸FDA三期认证工作。2016年，复方丹参滴丸在世界多国、多临床中心顺利完成了申报美国FDA的大样本、随机双盲、双对照三期试验。

 

　　不忘初心，企业是国家创新的力量

　　在复方丹参滴丸闯关FDA的路上，天士力遇到很多全新的问题，在国内外都没有可以借鉴的先例。天士力渐渐意识到，一家企业所面临的问题，也是我国整个中药行业所面临的问题，企业必须肩负起这个重担，成为国家创新的力量。

　　装备是产业的基础，装备的好坏直接关乎产品的质量。天士力20多年来不断创新，从最初的引进消化再创新，到如今通过自主创新、引领中药生产设备新潮流。天士力滴丸机的不断升级就是其中一个缩影。

　　第五代滴丸机是当今世界上最先进的唯一的高速微滴丸剂型的系统生产设备，其滴速达到了150滴/秒，与此同时，这套设备还大大减少了滴丸生产中使用的辅料，提高了滴丸剂型的载药量，实现了滴丸微粒化。提起第五代滴丸机的研制过程，主持该项工作的孙小兵说：起初他们是看到一篇有关核材料成型技术的报道。从这篇报道中，他得到启发，认为这项技术有可能在天士力的滴丸设备改造中发挥作用。为此他们在内部设立了一个课题，并组织有关人员进行了一系列实验，准备作为一项技术储备，待日后派上用场。

　　就在这时，天士力领导找到他说，根据美国人的吃药习惯，最好将滴丸做成微粒装进胶囊中，将颗粒做小的同时辅料的残留不能增加还要减少。要达到这样的要求，传统的滴丸方法肯定不行，孙小兵想起了正在进行的那个内部课题，随后做了汇报。领导听后非常高兴，当即提出按照这样的思路尽快研制出一套设备。

　　面对新的任务，孙小兵起初心里并没有底，但是生产上的需要就是任务，不管问题有多少，孙小兵决定带领他的团队闯一闯。一次次论证，一次次设计，一次次试验，他们采用核成型技术解决了滴丸微粒化问题。一个个超越传统滴丸机原理的大胆试验在第五代滴丸机研制中得到验证。从技术方法到技术路线，再到工艺参数，孙小兵带领他的团队攻克了一个又一个难题，彻底颠覆了传统滴丸机靠重力滴落药液的工作原理，通过电磁悬浮震动和深冷技术，在10多米高的管体中，实现了中药从液态到固态的转化，完成了滴丸机的一次革命。

　　此外，天士力承担并完成了国家“十五”科技攻关重大项目“指纹图谱应用示范研究”“复方丹参滴丸指纹图谱分析及质量控制技术”，指纹图谱技术已成为国际医药界的共识，也是美国FDA和欧盟对植物药要求的检测手段。天士力取得这一重大科研成果为中药国际化奠定了技术基础。天士力还率先建立“数字化中药组分库”，破解“膏丹丸散神仙莫辨”难题，已从285种中草药中解析得到10661个标准组分和235个化合物。

　　创新中药关键技术国家重点实验室办公室主任李云飞介绍：中药指纹图谱技术实际上就是运用现代科技手段，对中药的生物学和化学信息进行检测，打开了中药与现代科技对话的大门，通过它可以帮助人们从整体水平上了解中药，弄清中药的作用机理。如今，中药指纹图谱技术已经从天士力中药生产检测的一种手段，普及到中国大多中药企业的生产检测中，依此制定的企业标准，也渐渐上升为国家行业标准。

　　如今，走进天士力中药生产车间，一条条全自动的生产线，一套套严格的生产标准和规范，彻底改变了传统中药生产的方式。在这里，中药生产已经实现了数字化、信息化、智能化、标准化、集约化、规模化，并不亚于美国大药厂的生产标准。天士力人的中药现代化之路步履铿锵、前景光明。